Francesco Forgione nacque a Pietrelcina, un piccolo comune alle porte di Benevento, il 25 maggio 1887, da Grazio (detto "Orazio") Maria Forgione (1860-1946) e Maria Giuseppa (detta "Peppa") di Nunzio (1859-1929). Fu battezzato il giorno successivo nella chiesa di Sant'Anna. Gli venne dato il nome Francesco per desiderio della madre, devota a san Francesco d'Assisi. Il 27 settembre 1899 ricevette la comunione e la cresima dall'allora arcivescovo di Benevento Donato Maria Dell'Olio. La madre era una cattolica molto devota e le sue convinzioni ebbero una grande influenza sulla formazione religiosa del futuro frate. Il giovane non frequentò le scuole in maniera regolare perché doveva rendersi utile in famiglia lavorando la terra. Solo quando ebbe dodici anni cominciò a studiare sotto la guida del sacerdote Domenico Tizzani che, in un biennio, gli fece svolgere tutto il programma delle elementari. Poi, passò alla scuola per gli studi ginnasiali.
Il desiderio di diventare sacerdote fu sollecitato dalla conoscenza di un frate del convento di Morcone, fra' Camillo da Sant'Elia a Pianisi, che periodicamente passava per Pietrelcina a raccogliere offerte. Le pratiche per l'entrata in convento furono iniziate nella primavera del 1902, quando Forgione aveva 14 anni, ma la sua prima domanda ebbe esito negativo. Solo nell'autunno del 1902 arrivò l'assenso. Forgione sostenne di aver avuto una visione il primo gennaio 1903 dopo la comunione, che gli avrebbe preannunciato una continua lotta con Satana. La notte del 5 gennaio, l'ultima che passava con la sua famiglia, dichiarò di aver avuto un'altra visione in cui Dio e Maria lo avrebbero incoraggiato assicurandogli la loro predilezione.
Il 22 gennaio dello stesso anno, a 15 anni, vestì i panni di probazione del novizio cappuccino e diventò "fra' Pio". Concluso l'anno del noviziato, fra Pio emise la professione dei voti semplici (povertà, castità e obbedienza) il 22 gennaio del 1904. Nell'ottobre 1905 raggiunse San Marco la Catola per lo studio della filosofia. Nell'aprile 1906 ritornò a Sant'Elia a Pianisi (CB) per gli studi ginnasiali. Si racconta che quell'anno Lucia Fiorentino (1889-1934), mentre era assorta in preghiera, ebbe una "visione immaginaria" premonitrice dell'arrivo di Padre Pio a San Giovanni Rotondo.